BPCO: nuove linee guida terapeutiche semplificate
Neil Skolnik, MD
Medsxcape 06 gennaio 2023
La grande novità qui è un approccio più snello al trattamento, combinando quelle che erano le categorie C e D in un'unica categoria - E - per le riacutizzazioni. C'è un'enfasi continua sull'ottenimento di un emocromo con differenziale per valutare il livello di eosinofili per aiutare a guidare le decisioni su quando utilizzare i corticosteroidi per via inalatoria (ICS).
Iniziamo con lo screening per la BPCO. Quindi siamo chiari, lo screening non è raccomandato. Ma dovremmo avere una soglia bassa per l'utilizzo della spirometria come test diagnostico perché è così che si fa la diagnosi di BPCO, dimostrando un'ostruzione del flusso aereo non completamente reversibile con un FEV1/FVC post-broncodilatatore <0,7. La spirometria stabilisce anche la gravità della limitazione del flusso aereo, come definita dalla percentuale del FEV1 predetto post-broncodilatatore. Questo definisce lo stadio della BPCO dallo stadio 1 allo stadio 4.
Le decisioni terapeutiche, tuttavia, non si basano sulla spirometria o sullo stadio dell'ostruzione del flusso aereo, ma piuttosto su tratti trattabili: quei tratti sono sintomi, rischio e anamnesi di riacutizzazione. Il carico sintomatico e la storia delle riacutizzazioni guidano le decisioni terapeutiche. Le riacutizzazioni gravi sono definite come aver richiesto un pronto soccorso (DE) o il ricovero in ospedale. Le riacutizzazioni moderate sono quelle che richiedono steroidi sistemici e/o antibiotici ma non un pronto soccorso o un ricovero ospedaliero.
I principali obiettivi del trattamento sono la riduzione dei sintomi e il rischio futuro di riacutizzazioni.
Semplifichiamo il trattamento. Esistono fondamentalmente due tipi di inalatori per la BPCO: broncodilatatori e inalatori antinfiammatori. I broncodilatatori sono LAMA (antagonisti muscarinici a lunga durata d'azione) o LABA (beta agonisti a lunga durata d'azione). Gli inalatori antinfiammatori sono ICS.
Il grande cambiamento nella guida del 2023 è che il vecchio algoritmo A-B-C-D di cui abbiamo sentito parlare per anni (con le categorie di rischio di riacutizzazione C e D distinte in base al grado dei sintomi) è fuori uso. Al suo posto c'è un algoritmo più snello per i pazienti naive alla terapia, con i gruppi A, B ed E.
I gruppi A e B rappresentano pazienti con pochissime riacutizzazioni: una o meno riacutizzazioni moderate e nessun ricovero correlato alla BPCO. Il gruppo E comprende i pazienti che hanno avuto riacutizzazioni significative: due o più riacutizzazioni moderate che richiedono steroidi sistemici e/o antibiotici, o un ricovero in ospedale o una visita in pronto soccorso per una riacutizzazione della BPCO. I pazienti del gruppo A hanno sintomi relativamente lievi e si raccomanda un broncodilatatore. I pazienti del gruppo B presentano un carico sintomatologico più elevato e si raccomanda di iniziare con la doppia terapia broncodilatatoria.
Personalmente non lotterei per questo. L'American Thoracic Society afferma che la terapia con doppio broncodilatatore è raccomandata come terapia iniziale perché offre una migliore broncodilatazione senza un aumento significativo del rischio. Inoltre, se si sceglie di iniziare con un singolo broncodilatatore e il paziente continua ad avere sintomi, si passa alla terapia con doppio broncodilatatore.
Per quelli del gruppo E, che sono a rischio elevato di future riacutizzazioni, le linee guida raccomandano di iniziare con la doppia terapia broncodilatatoria. Se la conta degli eosinofili nel sangue è > 300 cellule/µL, prendere in considerazione l'avvio di una tripla terapia con LABA, LAMA e ICS.
Successivamente, vengono formulate raccomandazioni per la terapia di follow-up. Se il paziente ha ancora sintomi di mancanza di respiro mentre è sotto un solo broncodilatatore, passare alla terapia con doppio broncodilatatore. È semplice. Se il paziente presenta riacutizzazioni durante la terapia con broncodilatatore singolo, con una conta degli eosinofili < 300 cellule/µL, passare alla terapia con broncodilatatore doppio. Se la conta degli eosinofili è > 300 cellule/μL, o se il paziente è già in doppia terapia e la conta degli eosinofili è > 100 cellule/μL, passare alla tripla terapia con un inalatore LABA/LAMA/ICS.
Roflumilast e azitromicina sono menzionati come trattamenti per i pazienti con BPCO grave e conta degli eosinofili < 100 cellule/µL che sono in doppia terapia o per pazienti selezionati in tripla terapia che hanno ancora riacutizzazioni.
Se dovessi riassumere questo in una frase, direi di non esitare a usare la terapia con doppio broncodilatatore in pazienti con sintomi significativi, e non esitare a passare alla tripla terapia se i pazienti hanno un significativo carico di riacutizzazioni, vale a dire due o più riacutizzazioni ambulatoriali o anche una singola riacutizzazione a livello ospedaliero.
Altre raccomandazioni includono l'importanza fondamentale della cessazione del fumo e della vaccinazione per COVID, influenza, malattia pneumococcica e pertosse (dTaP/dTPa) nonché zoster per i pazienti di età superiore ai 50 anni e un'enfasi sull'importanza dell'esercizio, dell'attività, della riabilitazione polmonare e ossigenoterapia per i pazienti con grave ipossiemia cronica a riposo.
Si tratta di nuove importanti raccomandazioni che aiutano a semplificare il nostro approccio terapeutico e possono fare una grande differenza per i nostri pazienti.

 

La butirrilcolinesterasi è un potenziale biomarcatore per la sindrome della morte improvvisa del lattante. Carmel Therese Harrington. Lancet 6 maggio 2022

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La disfunzione autonomica è stata implicata nella fisiopatologia della sindrome della morte improvvisa del lattante (SIDS). La butirrilcolinesterasi (BChE) è un enzima del sistema colinergico, un ramo importante del sistema autonomo, e può fornire una misura della (dis)funzione autonomica. Questo studio è stato intrapreso per valutare l'attività BChE in neonati e bambini piccoli che erano morti per morte improvvisa del neonato o morte improvvisa inaspettata.

Metodi

In questo studio caso-controllo abbiamo misurato l'attività BChE e la proteina totale nell'eluato di punti da 5μL presi dai punti di sangue essiccato prelevati alla nascita come parte del programma di screening neonatale. I risultati per ciascuno dei 67 decessi improvvisi inaspettati classificati dal medico legale (di età compresa tra 1 settimana e 104 settimane) = casi, sono stati confrontati con 10 controlli di sopravvivenza (controlli) abbinati per data di nascita e sesso, con cinque casi riclassificati per soddisfare i criteri per la SIDS , compreso il criterio dell'età da 3 settimane a 1 anno.

Risultati

La regressione logistica condizionale ha mostrato che nei gruppi in cui i casi erano segnalati come "morte per SIDS" c'era una forte evidenza che un'attività specifica BChE inferiore (BChEsa) fosse associata alla morte (OR=0,73 per U/mg, IC 95% 0,60- 0·89, P =0·0014), mentre nei gruppi con una “morte non SIDS” come il caso non c'era evidenza di un'associazione lineare tra BChEsa e morte (OR=1·001 per U/mg, 95% CI 0,89-1,13, P =0,99).

Interpretazione

BChEsa, misurato in macchie di sangue secco prelevate 2-3 giorni dopo la nascita, era inferiore nei bambini che successivamente sono morti di SIDS rispetto ai controlli sopravvissuti e ad altri decessi non SIDS. Concludiamo che un deficit colinergico precedentemente non identificato, identificabile da -BChEsa anormale, è presente alla nascita nei bambini SIDS e rappresenta una vulnerabilità misurabile e specifica prima della loro morte.

 

Fattori di rischio cardiovascolare nell'infanzia ed eventi cardiovascolari nell'adulto David R. Jacobs et al, NEJM. 2022; 386:1877-1888

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I fattori di rischio cardiovascolare dell'infanzia predicono la malattia cardiovascolare subclinica dell'adulto, ma i collegamenti con gli eventi clinici non sono chiari.

METODI

In uno studio di coorte prospettico che ha coinvolto partecipanti all'International Childhood Cardiovascular Cohort (i3C) Consortium, abbiamo valutato se i fattori di rischio infantili (di età compresa tra 3 e 19 anni) fossero associati ad eventi cardiovascolari in età adulta dopo un follow-up medio di 35 anni . L'indice di massa corporea, la pressione sanguigna sistolica, il livello di colesterolo totale, il livello di trigliceridi e il fumo giovanile sono stati analizzati con l'uso di punteggi z specifici per età e sesso derivati ​​da i3C e con un punteggio z di rischio combinato che è stato calcolato come non ponderato media dei cinque punteggi di rischio z. Un punteggio z di rischio combinato per adulti algebricamente comparabile (prima di qualsiasi evento cardiovascolare) è stato analizzato insieme ai fattori di rischio dell'infanzia. Gli esiti dello studio erano eventi cardiovascolari fatali ed eventi cardiovascolari fatali o non fatali,

RISULTATI

Nell'analisi di 319 eventi cardiovascolari fatali che si sono verificati tra 38.589 partecipanti (49,7% maschi e 15,0% neri; età media [±DS] alle visite dell'infanzia, 11,8±3,1 anni), gli hazard ratio per un evento cardiovascolare fatale in età adulta variavano da 1,30 (intervallo di confidenza 95% [CI], da 1,14 a 1,47) per unità di aumento del punteggio z per il livello di colesterolo totale a 1,61 (IC 95%, da 1,21 a 2,13) ​​per i giovani fumatori (sì vs. no). L'hazard ratio per un evento cardiovascolare fatale rispetto al punteggio z a rischio combinato era 2,71 (IC 95%, 2,23-3,29) per unità di aumento. Gli hazard ratio e i loro intervalli di confidenza al 95% nelle analisi degli eventi cardiovascolari fatali erano simili a quelli nelle analisi di 779 eventi cardiovascolari fatali o non fatali che si sono verificati tra 20.656 partecipanti che potevano essere valutati per questo risultato. Nell'analisi di 115 eventi cardiovascolari fatali che si sono verificati in un sottogruppo di 13.401 partecipanti (31,0±5,6 anni di età alla misurazione dell'adulto) che disponevano di dati sui fattori di rischio per gli adulti, l'hazard ratio corretto rispetto al punteggio z del rischio combinato infantile era 3,54 (IC al 95%, da 2,57 a 4,87) per unità di aumento, e l'hazard ratio aggiustato reciprocamente rispetto alla variazione del punteggio z del rischio combinato dall'infanzia all'età adulta era 2,88 (IC al 95%, da 2,06 a 4,05) per unità aumento. I risultati sono stati simili nell'analisi di 524 eventi cardiovascolari fatali o non fatali. 87) per unità di aumento e l'hazard ratio aggiustato reciprocamente rispetto alla variazione del punteggio z a rischio combinato dall'infanzia all'età adulta era 2,88 (IC 95%, da 2,06 a 4,05) per unità di aumento. I risultati sono stati simili nell'analisi di 524 eventi cardiovascolari fatali o non fatali. 87) per unità di aumento e l'hazard ratio aggiustato reciprocamente rispetto alla variazione del punteggio z a rischio combinato dall'infanzia all'età adulta era 2,88 (IC 95%, da 2,06 a 4,05) per unità di aumento. I risultati sono stati simili nell'analisi di 524 eventi cardiovascolari fatali o non fatali.

CONCLUSIONI

In questo studio di coorte prospettico, i fattori di rischio dell'infanzia e il cambiamento nel punteggio z del rischio combinato tra l'infanzia e l'età adulta sono stati associati a eventi cardiovascolari nella mezza età. (Finanziato dal National Institutes of Health.)

 

INFIAMMAZIONE E ROTTURA DI PLACCA: NUOVE EVIDENZE

 Alberto Aimo J Am Coll Cardiol Img. Nov 08, 2021

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Fonte: AHA 2021 congress - Nakajima A - J Am Coll Cardiol Img. Nov 08, 2021. Epub ahead of print.

Rispetto all’erosione di placca, la rottura di placca potrebbe essere associata con un maggiore grado di infiammazione a livello della lesione culprit, del vaso interessato e delle 3 arterie coronarie. Questa è la conclusione di uno studio che ha valutato il grado di attenuazione del tessuto adiposo pericoronarico, un indicatore emergente di infiammazione coronarica. Questi risultati sono stati presentati durante il congresso AHA 2021 e pubblicati in JACC: Cardiovascular Imaging. Nakajima et al. hanno studiato pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST sottoposti a TC coronarica e tomografia a coerenza ottica (OCT) della lesione culprit prima della rivascolarizzazione. Tutte le immagini sono state acquisite presso un ospedale giapponese e analizzate presso il Massachussetts General Hospital. La rottura di placca è stata riscontrata in 107 dei 198 pazienti studiati (54%), mentre l’erosione nei restanti pazienti. I pazienti con rottura di placca hanno presentato un’attenuazione del grasso pericoronarico significativamente maggiore rispetto ai pazienti con erosione di placca, sia a livello della placca culprit che del vaso corrispondente (–65,8 contro –69,5 unità Hounsfield [HU]; p=0,010). Questa differenza è stata particolarmente evidente a livello dell’arteria discendente anteriore. Per valutare l’infiammazione dell’albero coronarico nel suo insieme, l’attenuazione del grasso pericoronarico è stata misurata nei 40 mm prossimali dell’arteria discendente anteriore e della circonflessa e nei 10-50 mm prossimali della coronaria destra. In tutti e tre i vasi, l’attenuazione del grasso pericoronarico è stata significativamente maggiore nei pazienti con rottura di placca rispetto a quelli con erosione di placca (–67,9 contro –69,9 HU; p=0,030). In un’analisi multivariata, la rottura di placca e il sesso maschile hanno mostrato un’associazione indipendente con una maggiore attenuazione del grasso pericoronarico. Come affermato dagli autori, questo studio è stato il primo a valutare il grado di infiammazione vascolare (analizzata in termini di attenuazione del grasso pericoronarico) in relazione con il meccanismo della sindrome coronarica acuta (rottura o erosione di placca). Lo studio dimostra che: 1) la rottura di placca si associa a un’infiammazione vascolare più intensa, a livello della lesione culprit, del vaso culprit e dell’intero albero coronarico, 2) i reperti OCT indicativi di una placca vulnerabile (ricca di lipidi e di macrofagi) sono risultati associati a una maggiore attenuazione del grasso pericoronarico a livello della lesione culprit. Uno studio di dimensioni maggiori e con un follow-up più lungo è necessario per stabilire la rilevanza clinica di questi risultati.

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Empaglifozina nel trattamento dell'insufficienza cardiaca con frazione di eiezione ridotta in aggiunta alle terapie di base e alle combinazioni terapeutiche (EMPEROR-Reduced): un'analisi post-hoc di uno studio randomizzato in doppio cieco
Prof Subodh Verma, et al. Lancet 11.2021

 

In questa analisi post-hoc di 3730 pazienti (età media 66,8 anni [DS 11,0], 893 [23,9%] donne; 1863 [49,9%] nel gruppo empagliflozin, 1867 [50,1%] ] nel gruppo placebo) valutati tra il 6 marzo 2017 e il 28 maggio 2020, empagliflozin ha ridotto il rischio dell'esito primario (361 su 1863 partecipanti nel gruppo empagliflozin e 462 su 1867 nel gruppo placebo; HR 0,75 [ 95% CI 0,65–0,86]) indipendentemente dalla terapia di base o dalle sue dosi target per ACE-inibitori o ARB a dosi inferiori al 50% della dose target (HR 0,85 [0,69–1,06] ) e per dosi pari o superiori al 50% della dose target (HR 0,67 [0,52–0,88]; pinteraction=0,18). Un risultato simile è stato osservato per i beta-bloccanti a dosi inferiori al 50% della dose target (HR 0,66 [0,54–0,80]) e per dosi pari o superiori al 50% della dose target (HR 0· 81 [0,66–1,00]; pinteraction=0·15). Empagliflozin ha anche ridotto il rischio dell'esito primario indipendentemente dall'uso di base della triplice terapia con un ACE inibitore, ARB o ARNI più -bloccante più MRA (data la combinazione HR 0,73 [0,61-0,88]; non data la combinazione FC 0,76 [0,62–0,94]; pinteraction=0,77). Modelli simili di beneficio sono stati osservati per gli esiti compositi secondari ed estesi. Empagliflozin è stato ben tollerato e i tassi di ipotensione, ipotensione sintomatica e iperkaliemia sono stati simili in tutti i sottogruppi.

 

L'uricemia come endpoint surrogato negli studi sulla gotta e l'approccio "treat-to-target" per la gestione della gotta
Tommaso Bardin Lancet 11.2021

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Si ritiene che la gotta sia il tipo di artrite infiammatoria meglio compreso e curabile. I cristalli di urato monosodico che si depositano a causa dell'iperuricemia a lungo termine sono patogeni e causano riacutizzazioni, tofi ed erosione ossea. Le riacutizzazioni sono la manifestazione più frequente e invalidante della gotta e si pensa che siano innescate da cristalli di urato monosodico che si spostano dal loro sito di deposizione sulla cartilagine nello spazio articolare, consentendo l'interazione con le cellule del rivestimento sinoviale e l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3.1
Pertanto, le società di reumatologia hanno raccomandato all'unanimità un approccio all'urato sierico "treat-to-target" per la gestione della gotta che mira a ridurre la concentrazione sierica di urato al di sotto del punto di saturazione dell'urato monosodico, per dissolvere i cristalli patogeni. Tuttavia, i primi mesi di terapia di riduzione dell'urato efficace sono associati ad un aumento del rischio di riacutizzazioni, che si ritiene derivino dalla mobilizzazione di cristalli di urato monosodico all'interno delle articolazioni in seguito alla dissoluzione parziale dei depositi articolari. Inoltre, l'esaurimento dei cristalli è un processo lungo, motivo per cui la cessazione delle riacutizzazioni della gotta di solito non si osserva entro 12 mesi dall'inizio della terapia  Questo ritardo negli effetti positivi dell'abbassamento degli urati ha portato a un certo disagio nell'accettare una bassa uricemia come un robusto endpoint surrogato.
Lo studio su The Lancet Rheumatology di Lisa K Stamp e colleghi rassicura sulla validità della riduzione della concentrazione sierica di urato a meno di 6 mg/dL (360 μmol/L) come endpoint surrogato negli studi sulla gotta. Questa analisi post-hoc di due studi che utilizzavano principalmente l'allopurinolo, la terapia per l'abbassamento degli urati più utilizzata, ha coinvolto un totale di 588 pazienti con gotta e ha mostrato che il raggiungimento di una concentrazione sierica di urato inferiore a 6 mg/dL (che è raccomandata dalla maggior parte società di reumatologia) durante il primo anno di terapia di riduzione dell'urato ha ridotto drasticamente il rischio di riacutizzazioni durante il secondo anno di continuazione del trattamento (odds ratio aggiustato [OR] 0,29 [IC 95% 0,17-0,51], p<0 ·0001).
Stamp e colleghi hanno anche esplorato gli effetti del raggiungimento di obiettivi di urato sierico di 5 mg/dL (300 μmol/L) e 7 mg/dL (420 μmol/L). Sebbene non sia stato effettuato alcun confronto formale, il raggiungimento di un obiettivo di 5 mg/dL sembrava mostrare una riduzione simile del rischio di riacutizzazioni durante il secondo anno (OR aggiustato 0,31 [0,17–0,59], p<0,0001 ) rispetto al raggiungimento dell'obiettivo di 6 mg/dl. Il target più basso di 5 mg/dL è stato raccomandato per la gestione della gotta grave e tofacea, in quanto consente una più rapida dissoluzione dei cristalli di urato monosodico. Pertanto, ci si potrebbe aspettare che riduca il tasso di riacutizzazioni in modo più drastico rispetto a un target di urato sierico più elevato.  Più sorprendentemente, l'abbassamento della concentrazione sierica di urato al di sotto di 7 mg/dL, una concentrazione che si ritiene essere al di sopra del punto di saturazione dell'urato monosodico, è stato anche associato a una significativa diminuzione delle riacutizzazioni del secondo anno (OR aggiustato 0,32 [0,18 a 0,55], p<0,0001). Questi risultati potrebbero essere spiegati dal fatto che 343 dei 416 pazienti che avevano una concentrazione di urato sierico al primo anno inferiore al target di 7 mg/dl avevano una concentrazione inferiore a 6 mg/dl e la maggior parte (265 su 343) di quelli che hanno raggiunto l'obiettivo di 6 mg/dl erano anche al di sotto dell'obiettivo di 5 mg/dl. Tuttavia, la fisiopatologia e i fattori scatenanti della riacutizzazione della gotta potrebbero ancora contenere alcune incognite e richiedere ulteriori studi.
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Alimenti assunti e salute delle ossa

Renè Rizzoli et al. Lancet Luglio 2021

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Le fratture osteoporotiche o da fragilità colpiscono una donna su due e un uomo su cinque di età superiore ai 50 anni. Questi eventi sono associati a morbilità sostanziale, aumento della mortalità e qualità della vita compromessa. Le misure generali raccomandate per la prevenzione delle fratture da fragilità includono una dieta equilibrata con un apporto ottimale di proteine ​​e calcio e una sufficienza di vitamina D, insieme a un regolare esercizio fisico sotto carico. In questa rassegna narrativa, discutiamo il ruolo dei nutrienti, degli alimenti e dei modelli dietetici nel mantenimento della salute delle ossa. Molte di queste informazioni provengono da studi osservazionali. La densità minerale ossea, la resistenza ossea stimata dalla microstruttura e la microstruttura trabecolare e corticale sono positivamente associate all'assunzione totale di proteine. Diversi studi indicano che il rischio di frattura potrebbe essere inferiore con un maggiore apporto di proteine ​​alimentari, a condizione che l'apporto di calcio sia sufficiente. I latticini sono una preziosa fonte di questi due nutrienti. Il rischio di frattura dell'anca sembra essere inferiore nei consumatori di prodotti lattiero-caseari, in particolare prodotti lattiero-caseari fermentati. Consumare meno di cinque porzioni al giorno di frutta e verdura è associato a un rischio maggiore di frattura dell'anca. L'adesione a una dieta mediterranea oa una dieta prudente è associata a un minor rischio di frattura. Questi vari nutrienti e modelli dietetici influenzano la composizione o la funzione del microbiota intestinale, o entrambi. Le conclusioni di questa revisione sottolineano l'importanza di una dieta equilibrata che includa minerali, proteine ​​e frutta e verdura per la salute delle ossa e nella prevenzione delle fratture da fragilità.

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Nuove intuizioni per fermare il diabete di tipo 1

Jay S. Skyler; Lancet Giugno 2021

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Negli ultimi quattro decenni, diversi studi hanno tentato di identificare modi in cui fermare il processo della malattia del diabete di tipo 1 per preservare la funzione delle cellule β. Per la maggior parte, i risultati sono stati deludenti, con interventi che non hanno avuto alcun effetto o hanno avuto un effetto benefico transitorio. 1, 2 In The Lancet Diabetes and Endocrinology, Stephen E Gitelman e colleghi hanno pubblicato uno studio randomizzato di fase 2 sulla terapia con imatinib per i pazienti con diabete di tipo 1 di recente insorgenza. 3 Analogamente agli studi precedenti, hanno osservato un effetto transitorio, in quanto ha raggiunto l'endpoint primario a 12 mesi (una differenza media significativa nella risposta del peptide C di 2 ore a 12 mesi per imatinib vs placebo), ma l'effetto non è stato sostenuto fino a 24 mesi. Tuttavia, questo studio è il primo ad utilizzare un inibitore della tirosin-chinasi nel diabete umano di tipo 1. Inoltre, è il primo studio sul diabete di tipo 1 di recente insorgenza a valutare in modo completo la funzione metabolica, compresa la sensibilità al glucosio delle cellule β e la sensibilità all'insulina, oltre alle misure della funzione immunitaria. Sebbene inizialmente si ritenesse che imatinib, sviluppato per la prima volta per l'uso nella leucemia mieloide cronica, avesse il potenziale per alterare le vie immunitarie che portano al diabete di tipo 1, 4 dati provenienti da modelli animali suggerivano che imatinib potesse avere effetti diretti sulla funzione delle cellule β, come come aumento della secrezione di insulina stimolata dal glucosio e riduzione dell'apoptosi delle cellule . 5 Queste osservazioni hanno portato Gitelman e colleghi a valutare attentamente sia la funzione metabolica che i parametri immunitari nel loro studio. Hanno quantificato la funzione delle cellule β misurando la sensibilità al glucosio, calcolata come la pendenza media della funzione dose-risposta che mette in relazione la velocità di secrezione dell'insulina con la concentrazione di glucosio all'interno dell'intervallo di glucosio osservato. In precedenza era stato dimostrato che la diminuzione della sensibilità al glucosio delle cellule si verificava durante l'evoluzione del diabete di tipo 1,6 ma questo studio è il primo a valutare la sensibilità al glucosio delle cellule durante uno studio di intervento nel diabete di tipo 1 di recente insorgenza. Altri studi hanno valutato la funzione delle cellule β misurando la secrezione di peptide C in risposta a uno stimolo come un test di tolleranza al pasto misto. L'attuale studio ha fatto lo stesso, ma successivamente ha utilizzato i dati per valutare la sensibilità al glucosio, un endpoint esplorativo prestabilito, che è una misura più quantitativa della funzione delle cellule β. Infatti, l'effetto primario di imatinib nel diabete di tipo 1 sembra essere sulla sensibilità al glucosio delle cellule β, che ha mostrato un miglioramento significativo a 6 mesi nei pazienti trattati con imatinib, con conseguente diminuzione della sensibilità dopo l'interruzione di imatinib. Nessun altro intervento ha dimostrato di influenzare la sensibilità al glucosio delle cellule β. Forse sorprendentemente, gli autori non hanno trovato prove che imatinib alterasse la risposta immunologica periferica.

 

Inibitori SGLT2 e agonisti del recettore GLP-1: indicazioni consolidate ed emergenti

E. Brown et al; Lancet giugno 2021

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Gli inibitori SGLT2 e gli agonisti del recettore GLP-1 sono utilizzati nei pazienti con diabete di tipo 2 come terapie ipoglicemizzanti, con ulteriori benefici in termini di perdita di peso e riduzione della pressione sanguigna. I dati degli studi sugli esiti cardiovascolari hanno evidenziato che questi farmaci conferiscono protezione contro le principali malattie cardiovascolari nei soggetti con malattia cardiovascolare aterosclerotica accertata, riducono il rischio di ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca e riducono la mortalità cardiovascolare e per tutte le cause. La ricerca in corso che utilizza endpoint renali difficili come la malattia renale allo stadio terminale piuttosto che marcatori surrogati potrebbe chiarire i benefici renoprotettivi di entrambi gli agenti. Quando utilizzati per ridurre il glucosio, gli inibitori SGLT2 sono più efficaci se la velocità di filtrazione glomerulare stimata è superiore a 60 ml al minuto per 1,73 m2 all'inizio e dovrebbero essere evitati dove esiste il rischio di chetoacidosi diabetica. Gli agonisti del recettore GLP-1 sono controindicati nei pazienti con anamnesi di carcinoma midollare della tiroide e utilizzati con cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite di causa nota. Questi farmaci sono ora terapie ipoglicemizzanti di seconda linea, o forse anche di prima linea, nei pazienti con malattia cardiorenale, indipendentemente dal controllo glicemico. Se un inibitore del SGLT2 o un agonista del recettore del GLP-1 è considerato adatto nei pazienti con diabete di tipo 2, il trattamento deve essere prioritario in base alle evidenze esistenti: gli agonisti del recettore del GLP-1 devono essere considerati nei pazienti ad alto rischio o con accertato rischio cardiovascolare malattia e inibitori SGLT2 considerati per i pazienti con insufficienza cardiaca (con frazione di eiezione ridotta) o malattia renale cronica (con o senza malattia cardiovascolare accertata). Ora ci sono dati convincenti sui benefici di questi farmaci per una serie di altre indicazioni cliniche anche senza diabete di tipo 2, inclusi gli agonisti del recettore GLP-1 in pazienti con obesità e sovrappeso con comorbidità legate al peso.

 

Malattia renale cronica

K. Kalantar-Zadeh et al ; Lancet giugno 2021

 

La malattia renale cronica è una malattia progressiva senza cura e con elevata morbilità e mortalità che si verifica comunemente nella popolazione adulta generale, specialmente nelle persone con diabete e ipertensione. La conservazione della funzione renale può migliorare i risultati e può essere ottenuta attraverso strategie non farmacologiche (p. es., aggiustamenti della dieta e dello stile di vita) e interventi farmacologici mirati alla malattia renale cronica e specifici per la malattia renale. Una dieta a predominanza vegetale, a basso contenuto proteico e iposodico potrebbe aiutare a mitigare l'iperfiltrazione glomerulare e preservare la funzione renale più a lungo, possibilmente portando anche ad alterazioni favorevoli nell'omeostasi acido-base e nel microbioma intestinale. Le farmacoterapie che alterano l'emodinamica intrarenale (p. es., i modulatori della via renina-angiotensina-aldosterone e gli inibitori dell'SGLT2 [SLC5A2]) possono preservare la funzione renale riducendo la pressione intraglomerulare indipendentemente dalla pressione sanguigna e dal controllo del glucosio, mentre altri nuovi agenti (p. es., il recettore dei mineralcorticoidi non steroidei antagonisti) potrebbero proteggere il rene attraverso meccanismi antinfiammatori o antifibrotici. Alcune malattie renali glomerulari e cistiche potrebbero trarre beneficio da terapie specifiche per la malattia. La gestione del rischio cardiovascolare associato alla malattia renale cronica, la riduzione al minimo del rischio di infezione e la prevenzione del danno renale acuto sono interventi cruciali per questi pazienti, dato l'elevato carico di complicanze, morbilità e mortalità associate e il ruolo dei fattori di rischio non convenzionali nelle malattie croniche malattie renali. Quando la terapia sostitutiva renale diventa inevitabile, può essere considerata una transizione incrementale alla dialisi ed è stata proposta per preservare la funzione renale residua più a lungo. Esistono somiglianze e distinzioni tra le cure per la conservazione dei reni e le cure di supporto. Sono necessari ulteriori studi sugli interventi dietetici e farmacologici e lo sviluppo di strategie innovative per garantire un'assistenza ottimale per la conservazione dei reni e per ottenere una maggiore longevità e una migliore qualità della vita correlata alla salute per questi pazienti.

 

Trattamento del diabete di tipo 2: sfide, speranze e successi previsti

M.A. Nuck et al; Lancet giugno 2021

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Nonostante il successo dello sviluppo di nuove terapie per il trattamento del diabete di tipo 2, come gli agonisti del recettore glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio-2, la ricerca di nuove opzioni terapeutiche in grado di fornire una migliore glicemia il controllo e la riduzione delle complicanze è uno sforzo continuo. La presente revisione mira a presentare una panoramica di nuovi obiettivi e meccanismi e si concentra sugli effetti ipoglicemizzanti che guidano questa ricerca e sviluppi. Discutiamo non solo di nuovi sviluppi della terapia insulinica (ad esempio, la cosiddetta preparazione intelligente dell'insulina con una modalità d'azione glucosio-dipendente), ma anche di un gruppo di classi di farmaci per le quali gli sforzi di ricerca estesi non sono stati premiati con un evidente impatto clinico. Discutiamo il potenziale uso clinico della salutare adipochina adiponectina e del fattore di crescita dei fibroblasti dell'epatochina (FGF) 21, tra gli altri. Un agonista del recettore del peptide GLP-1 (semaglutide) è ora disponibile per l'assorbimento orale e all'orizzonte appaiono piccole molecole che attivano i recettori del GLP-1. La chirurgia bariatrica e i suoi cambiamenti di accompagnamento nell'ambiente ormonale intestinale offrono uno sfondo per peptidi unimolecolari che interagiscono con due o più recettori (per GLP-1, polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente, glucagone e peptide YY) e forniscono un controllo glicemico più sostanziale e una riduzione del peso corporeo rispetto agli agonisti selettivi del recettore GLP-1. Questi e altri approcci aiuteranno ad espandere la cassetta degli attrezzi di farmaci efficaci necessari per ottimizzare il trattamento di sottogruppi ben delineati di diabete di tipo 2 o aiuteranno a sviluppare approcci personalizzati per farmaci ipoglicemizzanti basati sulle caratteristiche individuali dei nostri pazienti.

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Una base allergica per il dolore addominale

Marc E. Rothenberg, M.D., Ph.D. NRJM 05.2021

 

I sintomi gastrointestinali sono comuni nei bambini e negli adulti e spesso includono dolore addominale dopo aver mangiato. Milioni di persone hanno sintomi cronici che sono stati etichettati come dolore gastrointestinale funzionale o sindrome dell'intestino irritabile (IBS) senza causa identificabile. Questa situazione è frustrante per i pazienti e per i loro operatori sanitari, poiché sono disponibili pochi trattamenti efficaci e quelli disponibili non forniscono un sollievo soddisfacente per molti pazienti. Inoltre, i medici hanno spesso l'impressione che la malattia sia tutta nella testa.

Una teoria prevalente sull'IBS riguarda l'asse intestino-cervello. Questa teoria sostiene che i sintomi possono essere causati da nervi eccessivamente sensibili nel tratto gastrointestinale e dal modo in cui i loro segnali vengono elaborati nel cervello. In effetti, i nervi intestinali di tali pazienti sono ipersensibili a una varietà di stimoli e quindi le funzioni quotidiane, come lo stiramento gastrointestinale e la motilità alimentare, possono essere più dolorose in questi pazienti che nelle persone non affette. Durante i periodi di stress emotivo o fisico (ad esempio, ansia o infezione), i sintomi si infiammano a causa della stretta interazione tra il cervello e l'intestino.

Si ipotizza che un'interazione tra il sistema immunitario e il sistema nervoso enterico provochi sintomi gastrointestinali idiopatici. La gastroenterite infettiva è un fattore di rischio per IBS; molte infezioni enteriche portano a IBS di nuova insorgenza e i pazienti con IBS spesso riferiscono che i loro sintomi sono iniziati al momento di un'infezione gastrointestinale. Inoltre, l'aumento del numero di mastociti e del rilascio di mediatori, comprese le sostanze neurotropiche, può essere coinvolto nell'ipersensibilità viscerale.

I mastociti sono globuli bianchi che risiedono in vari tessuti vicino alle interfacce mucose, specialmente quelli che sono prossimali ai vasi sanguigni e alle fibre nervose. Sono classicamente noti per il loro ruolo fondamentale nelle reazioni allergiche; ospitano recettori ad alta affinità per le IgE e possono rilasciare rapidamente mediatori, come l'istamina, dopo l'esposizione ad allergeni. Un recente studio di Aguilera-Lizarraga e colleghi suggerisce che un meccanismo immunitario periferico che coinvolge mastociti locali stimolati da IgE locali indotte dal cibo può essere alla base dei sintomi associati all'IBS e al dolore addominale funzionale; questi risultati spingono a prendere in considerazione nuove strategie terapeutiche per colpire i mastociti e le allergie.

 

I ricercatori hanno esplorato se 12 pazienti con IBS e 8 persone non affette avessero evidenza di risposte dei mastociti innescate dal cibo. I risultati non hanno mostrato alcuna evidenza di IgE sistemiche contro gli alimenti comuni, risultati coerenti con quelli degli studi sui topi. Tuttavia, quando i ricercatori hanno iniettato allergeni comuni nella mucosa rettale, ogni paziente con IBS ha avuto una reazione localizzata ad almeno uno degli antigeni; 2 degli 8 partecipanti al gruppo di controllo hanno avuto una reazione a un singolo allergene.

Se lo studio di Aguilera-Lizarraga et al. cambiare la nostra visione dei sintomi gastrointestinali funzionali e dell'IBS? Forse, ma c'è ancora dell'altro da fare

 

Trombosi e trombocitopenia dopo la vaccinazione con ChAdOx1 nCoV-19

Nina H. Schultz, M.D., Ph.D., NEJM 06.2021

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Presentiamo cinque casi di tromboembolia venosa grave in siti insoliti e trombocitopenia concomitante verificatisi da 7 a 10 giorni dopo la vaccinazione per Covid-19. Quattro dei pazienti hanno avuto una grave trombosi venosa cerebrale con emorragia intracranica e l'esito è stato fatale in tre. La porpora trombotica trombocitopenica e la porpora trombocitopenica immunitaria non sono state sospettate rispettivamente per l'assenza di emolisi e per la buona risposta alle trasfusioni di piastrine. Un denominatore comune in tutti e cinque i pazienti era un alto livello di anticorpi contro i complessi PF4-polianione. Proponiamo quindi che questi casi rappresentino una variante correlata al vaccino della trombocitopenia spontanea indotta da eparina che chiamiamo trombocitopenia immunitaria indotta da vaccino (VITT).Tutti i pazienti avevano livelli sorprendentemente alti di anticorpi contro i complessi PF4-polianione. Sebbene i valori di densità ottica possano non essere direttamente confrontabili tra gli studi, vale la pena notare che dal 5 al 7% dei donatori di sangue hanno anticorpi PF4-eparina rilevabili; tuttavia, i donatori di sangue tipici raramente hanno livelli che producono una densità ottica superiore a 1.6.7 Inoltre, nei pazienti con tipica trombocitopenia indotta da eparina, i valori di densità ottica superiori a 2 sono insoliti. Quasi tutti gli adulti sani hanno un serbatoio di cellule B specifiche per complessi PF4-eparina; la produzione di anticorpi "simili alla trombocitopenia indotta dall'eparina" da parte di queste cellule B è tenuta sotto controllo da meccanismi di regolazione immunitaria. A differenza dell'aggregazione piastrinica nei pazienti con tipica trombocitopenia indotta da eparina, l'aggregazione piastrinica nei nostri pazienti era meno dipendente dai livelli fisiologici di eparina ed era meno sensibile all'inibizione con eparina ad alte dosi. Poiché i pazienti 1, 2, 3 e 4 avevano ricevuto eparina a basso peso molecolare prima che venissero prelevati campioni di sangue, non possiamo escludere la presenza di complessi circolanti contenenti anticorpi legati a PF4 ed eparina a basso peso molecolare. Tali complessi sono generalmente distrutti in presenza di un'elevata concentrazione di eparina non frazionata (96 UI per millilitro), ma ciò non è stato osservato in tutti i casi. Inoltre, il paziente 5 non aveva ricevuto eparina. Complessivamente, questi risultati suggeriscono che il siero di questi pazienti conteneva immunocomplessi con una miscela di specificità anticorpali simili a quelle descritte nel siero di pazienti con trombocitopenia autoimmune indotta da eparina.8 Non è stato ancora determinato se il siero dei nostri pazienti contenesse anticorpi che legano solo PF4.

 

Journal of Internal Medicine, 2021, 289; 309–32

I medici di base spesso devono decidere se la terapia con statine sarebbe appropriata (oltre alla modifica dello stile di vita) per la gestione di individui asintomatici con rischio borderline o intermedio di sviluppare malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD), valutata sulla base dei tradizionali fattori di rischio. In soggetti appropriati, una misurazione semplice e non invasiva del calcio delle arterie coronariche può aiutare a chiarire il rischio. L'aterosclerosi coronarica è una malattia infiammatoria cronica, con formazione di placche aterosclerotiche che coinvolgono infiammazione intimale e cicli ripetuti di erosione e fibrosi, guarigione e calcificazione. La formazione di placche aterosclerotiche rappresenta il legame prognostico tra fattori di rischio e futuri eventi clinici. La presenza di calcificazione delle arterie coronariche è quasi esclusivamente un'indicazione di malattia coronarica, tranne che in alcune condizioni metaboliche. La calcificazione dell'arteria coronarica può essere rilevata e quantificata in pochi secondi mediante tomografia computerizzata a raggi X a basso dosaggio senza controllo elettrocardiografico (punteggio del calcio dell'arteria coronarica [CACS]). Dalla pubblicazione del lavoro fondamentale del Dr. Arthur Agatston nel 1990, è stata riportata una grande quantità di dati prognostici basati sul CACS. Inoltre, recenti linee guida di varie società professionali concludono che la CACS può essere considerata come uno strumento per riclassificare il rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica in pazienti altrimenti valutati come rischi intermedi, in modo da informare più accuratamente le decisioni sulla possibile terapia con statine oltre alla modifica dello stile di vita. come terapia preventiva primaria. In questa recensione, forniamo una panoramica del CACS, dall'acquisizione all'interpretazione, e riassumiamo le prove scientifiche e l'uso appropriato del CACS come indicato nelle attuali linee guida cliniche.

 

Infezioni da vaccino con varianti di SARS-CoV-2

 

Ezgi Hacisuleyman, Ph.D.,- et al. NEJM 21 Aprile

 

Le varianti emergenti del coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2) sono fonte di preoccupazione clinica. In una coorte di 417 persone che avevano ricevuto la seconda dose di vaccino BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) o mRNA-1273 (Moderna) almeno 2 settimane prima, abbiamo identificato 2 donne con infezione da vaccino. Nonostante la prova dell'efficacia del vaccino in entrambe le donne, i sintomi della malattia da coronavirus 2019 si sono sviluppati, ed esse sono risultate positive alla SARS-CoV-2 mediante test di reazione a catena della polimerasi. Il sequenziamento virale ha rivelato varianti di probabile importanza clinica, tra cui E484K in 1 donna e tre mutazioni (T95I, del142-144 e D614G) in entrambe. Queste osservazioni indicano un potenziale rischio di malattia dopo una vaccinazione riuscita e una successiva infezione con il virus variante, e forniscono supporto per continui sforzi per prevenire e diagnosticare l'infezione e per caratterizzare le varianti nelle persone vaccinate. (Finanziato dal National Institutes of Health e da altri).

 

 

Relazione tra le variazioni glicemiche intraday valutate nel monitoraggio continuo del glucosio e la variabilità di HbA1c nel diabete di tipo 2: studio pilota

 

 Akemi Tokutsu, Diabetology and Metabolic Syndrome 04.2021  

Background
La variabilità dell'HbA1c è indipendente dall'HbA1c media ed è associata alla mortalità dovuta alle complicazioni vascolari. Tuttavia, il significato della variabilità di HbA1c è attualmente sconosciuto. In questo studio, abbiamo utilizzato il flash glucose monitoring (FGM) e abbiamo valutato le variazioni glicemiche intragiornaliere, esaminando poi l'associazione con la variabilità di HbA1c.
Metodi
Abbiamo condotto uno studio pilota retrospettivo su 26 pazienti trattati presso l'ambulatorio per il diabete mellito di tipo 2 (T2DM), e abbiamo valutato i seguenti elementi associati ai livelli di glucosio nel sangue e le loro cambi/variazioni utilizzando FGM. L'endpoint primario era il fattore o i fattori associati alla deviazione standard (SD) HbA1c su un periodo di 6 mesi. Per aggiustare l'effetto del numero variabile di misurazioni di HbA1c, abbiamo usato la SD aggiustata di HbA1c.
Risultati
Ci sono state correlazioni significative tra l'HbA1c media e ciascuno degli indicatori di gestione del glucosio, massimo, percentuale di tempo con glucosio > 180 mg/giorno, media della differenza giornaliera di glucosio nel sangue e indice di glicemia alta. La SD aggiustata HbA1c correlava significativamente con la percentuale di tempo a glucosio < 70 mg/dL e l'indice di glicemia bassa. Abbiamo stimato il coefficiente di regressione della SD HbA1c aggiustata usando l'analisi di regressione lineare multivariata, e abbiamo notato che la presenza di ipoglicemia ha influenzato la SD HbA1c aggiustata (β = 0,130, SE = 0,044, P = 0,008). L'ipoglicemia è stata notata in 17 pazienti, e la SD HbA1c aggiustata era significativamente più alta (p = 0,001) nel gruppo ipoglicemico (0,22 ± 0,12%), rispetto al gruppo non ipoglicemico (0,08 ± 0,05%). Il valore di cut-off della SD HbA1c aggiustata era di 0,109% nel gruppo ipoglicemico.
Conclusioni
I risultati hanno mostrato che la variabilità dell'HbA1c è associata all'ipoglicemia. Per i pazienti con un'elevata variabilità di HbA1c, si raccomanda di valutare la presenza di ipoglicemia e di riconsiderare il loro regime di trattamento, compresi i farmaci per la riduzione del glucosio

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Confronto tra Metoprololo e Carvedilolo dopo un infarto miocardico acuto

Ghaith Zaatari, amjcard 2 2021

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I beta-bloccanti sono tipicamente prescritti dopo l'infarto miocardico (MI), ma nessun beta-bloccante specifico è raccomandato. Di 7.057 pazienti arruolati nel registro multicentrico OBTAIN di pazienti con MI acuto, 4142 sono stati dimessi con metoprololo e 1487 con carvedilolo. La dose di betabloccante è stata indicizzata alla dose target giornaliera utilizzata negli studi clinici randomizzati (metoprololo-200 mg; carvedilolo-50 mg), riportata come %. I gruppi di dosaggio dei beta-bloccanti erano >0% a 12,5% (n = 1.428), >12,5% a 25% (n = 2113), >25% a 50% (n = 1.392), e >50% (n = 696). Il metodo Kaplan-Meier è stato utilizzato per calcolare la sopravvivenza a 3 anni. La correzione per le differenze basali è stata ottenuta mediante aggiustamento multivariabile. I pazienti trattati con carvedilolo erano più anziani (64,4 vs 63,3 anni) e avevano più comorbidità: ipertensione, diabete, precedente MI, insufficienza cardiaca congestizia, ridotta frazione di eiezione ventricolare sinistra, e una maggiore durata della degenza. Le dosi medie di metoprololo e carvedilolo non differivano significativamente (37,2 ± 27,8% e 35,8 ± 31,0%, rispettivamente). Le stime di sopravvivenza a 3 anni erano 88,2% e 83,5% per metoprololo e carvedilolo, rispettivamente, con un HR non aggiustato = 0,72 (p <0,0001), ma dopo aggiustamento multivariabile HR = 1,073 (p = 0,43). I pazienti nella categoria di dose da >12,5% a 25% avevano una sopravvivenza migliore rispetto alle altre categorie di dose. L'analisi del sottogruppo di pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤40% ha mostrato una sopravvivenza peggiore con il metoprololo rispetto al carvedilolo (HR aggiustato = 1,281; 95% CI: da 1,024 a 1,602, p = 0,03). Nei pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra >40%, non ci sono state differenze nella sopravvivenza con il carvedilolo rispetto al metoprololo. In conclusione, la sopravvivenza complessiva dopo un MI acuto è stata simile per i pazienti trattati con metoprololo o carvedilolo, ma può essere superiore per il carvedilolo nei pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra ≤40%.

 

Efficacia della vaccinazione Covid-19 negli operatori sanitari di quattro istituzioni

Todd Bradley, Ph.D. NEJM 4.2o21

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Attualmente, due vaccini contro il coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2) che utilizzano la tecnologia della piattaforma dell'RNA messaggero (mRNA) sono stati approvati per l'uso di emergenza dalla Food and Drug Administration (FDA) (mRNA-1273, Moderna; e BNT162b2, Pfizer).1,2 Gli studi di fase 3 di questi vaccini hanno dimostrato un'efficacia superiore al 90% nel prevenire l'infezione sintomatica dopo due dosi somministrate a distanza di 3 o 4 settimane. Questi studi hanno coinvolto principalmente partecipanti senza una precedente infezione da SARS-CoV-2. Negli Stati Uniti sono stati documentati più di 26 milioni di casi di malattia da coronavirus 2019 (Covid-19), e in studi recenti sono stati osservati alti tassi di sieropositività.3 Pertanto, la risposta immunitaria alla vaccinazione in persone con precedente infezione da SARS-CoV-2 deve essere definita.

Abbiamo scoperto che 3 settimane dopo una singola vaccinazione, le persone con recente infezione da SARS-CoV-2 o sieropositive avevano livelli più alti di anticorpi verso quattro antigeni di SARS-CoV-2 e livelli più alti di anticorpi con caratteristiche neutralizzanti rispetto a quelli senza una storia di infezione. Tuttavia, la durata delle risposte anticorpali e altre potenziali misure di immunità protettiva necessitano di ulteriori indagini. Senza un correlato immunitario di protezione per i vaccini contro la SARS-CoV-2 negli esseri umani, l'immunità protettiva dopo la vaccinazione non può essere misurata con precisione e le variazioni dei programmi di immunizzazione efficaci non possono essere raccomandate con fiducia.

 

Donanemab nella malattia di Alzheimer precoce

Mark A. Mintun, MD, et al. 13.3 2021 NEJM

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Un segno distintivo della malattia di Alzheimer è l'accumulo di peptide amiloide-β (Aβ). Donanemab, un anticorpo che ha come obiettivo una forma modificata di Aβ depositata, è stato studiato per il trattamento della malattia di Alzheimer precoce.

METODI

Abbiamo condotto uno studio di fase 2 di donanemab in pazienti con malattia di Alzheimer sintomatica precoce che avevano depositi di tau e amiloide alla tomografia a emissione di positroni (PET). I pazienti sono stati assegnati in modo casuale in un rapporto 1:1 a ricevere donanemab (700 mg per le prime tre dosi e 1400 mg in seguito) o placebo per via endovenosa ogni 4 settimane fino a 72 settimane. L'esito primario era il cambiamento dal basale nel punteggio della Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale (iADRS; range, da 0 a 144, con punteggi più bassi che indicano una maggiore compromissione cognitiva e funzionale) a 76 settimane. I risultati secondari includevano il cambiamento nei punteggi della Clinical Dementia Rating Scale-Sum of Boxes (CDR-SB), la sottoscala cognitiva a 13 voci della Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-Cog13), l'Alzheimer's Disease Cooperative Study-Instrumental Activities of Daily Living Inventory (ADCS-iADL), e il Mini-Mental State Examination (MMSE), nonché il cambiamento nel carico di amiloide e tau sulla PET.

RISULTATI

Sono stati arruolati un totale di 257 pazienti; 131 sono stati assegnati a ricevere donanemab e 126 a ricevere placebo. Il punteggio iADRS al basale era di 106 in entrambi i gruppi. Il cambiamento dal basale nel punteggio iADRS a 76 settimane era -6,86 con donanemab e -10,06 con placebo (differenza, 3,20; intervallo di confidenza al 95%, da 0,12 a 6,27; P=0,04). I risultati per la maggior parte dei risultati secondari non hanno mostrato differenze sostanziali. A 76 settimane, le riduzioni del livello della placca amiloide e del carico globale di tau erano rispettivamente 85,06 centiloidi e 0,01 maggiori con donanemab che con il placebo. L'edema cerebrale legato all'amiloide o i versamenti (per lo più asintomatici) si sono verificati con donanemab.

CONCLUSIONI

Nei pazienti con malattia di Alzheimer precoce, donanemab ha prodotto un miglior punteggio composito per la cognizione e per la capacità di svolgere le attività della vita quotidiana rispetto al placebo a 76 settimane, anche se i risultati per gli esiti secondari erano misti. Sono necessari studi più lunghi e più grandi per studiare l'efficacia e la sicurezza di donanemab nella malattia di Alzheimer. (Finanziato da Eli Lilly; TRAILBLAZER-ALZ numero di ClinicalTrials.gov, NCT03367403. si apre in una nuova scheda).

 

Sicurezza e immunogenicità di un vaccino a DNA contro il virus Zika - Relazione preliminare feb.2021 NEJM

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BACKGROUND

Anche se l'infezione da virus Zika (ZIKV) è tipicamente autolimitante, altre complicazioni associate come i difetti congeniti alla nascita e la sindrome di Guillain-Barré sono ben descritte. Non ci sono vaccini approvati contro l'infezione da ZIKV.

METODI

In questo studio clinico di fase 1, in aperto, abbiamo valutato la sicurezza e l'immunogenicità di un vaccino sintetico a DNA di consenso (GLS-5700) che codifica le proteine della premembrana e dell'involucro di ZIKV in due gruppi di 20 partecipanti ciascuno. I partecipanti hanno ricevuto 1 mg o 2 mg di vaccino per via intradermica, con ogni iniezione seguita da elettroporazione (l'uso di un campo elettrico pulsato per introdurre la sequenza di DNA nelle cellule) al basale, 4 settimane e 12 settimane.

RISULTATI

L'età mediana dei partecipanti era di 38 anni, e il 60% erano donne; il 78% erano bianchi e il 22% neri; inoltre, il 30% erano ispanici. All'analisi ad interim a 14 settimane (cioè dopo la terza dose di vaccino), non sono stati riportati eventi avversi gravi. Reazioni locali al sito di vaccinazione (ad esempio, dolore al sito di iniezione, rossore, gonfiore e prurito) si sono verificati in circa il 50% dei partecipanti. Dopo la terza dose di vaccino, in tutti i partecipanti sono stati rilevati anticorpi leganti (come misurato sul saggio di immunosorbimento enzimatico), con titoli medi geometrici di 1642 e 2871 nei destinatari di 1 mg e 2 mg di vaccino, rispettivamente. Anticorpi neutralizzanti si sono sviluppati nel 62% dei campioni sul test Vero-cellulare. Sul test delle cellule neuronali, c'è stata un'inibizione del 90% dell'infezione da ZIKV nel 70% dei campioni di siero e un'inibizione del 50% nel 95% dei campioni. L'iniezione intraperitoneale di siero postvaccinazione ha protetto 103 dei 112 topi knockout IFNAR (allevati con delezione dei geni che codificano l'interferone-α e i recettori dell'interferone-β) (92%) che sono stati sfidati con una dose letale del ceppo ZIKV-PR209; nessuno dei topi che hanno ricevuto il siero di base è sopravvissuto alla sfida. La sopravvivenza era indipendente dal titolo di neutralizzazione.

CONCLUSIONI

In questa fase 1, studio clinico in aperto, un vaccino a DNA ha suscitato risposte immunitarie anti-ZIKV. Sono necessari ulteriori studi per valutare meglio la sicurezza e l'efficacia del vaccino.